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张博士讲堂二 | PTEN基因与多癌种的相关性

发布:2018-12-14

PTEN(gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten),即磷酸酶及张力蛋白同源基因,也称为MMAC1(mutated in multiple advanced cancer 1)和TEP1(TGF-regulated and epithelial cell -enriched phosphatase),该基因定位于染色体10q23.3,由9个外显子组成,编码由403个氨基酸组成的蛋白质,具有磷酸酯酶的活性。它编码双特异性磷酸酶,能够抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路来调节细胞的生存、增殖、代谢等过程。PTEN蛋白含有一个N末端张力蛋白样磷酸酶结构域(催化结构域)和一个结合细胞膜磷脂的中心C2结构域。在细胞膜上,PTEN介导催化3,4,5-磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)向磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)转化,通过PI3K抑制AKT活化,使得细胞周期停滞于G1期,并诱发凋亡。

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PTEN是人类癌症中最常发生突变的抑癌基因。肿瘤发展过程中,经常出现导致PTEN失活或者功能减弱的变异。PTEN失活存在于胶质母细胞瘤、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、结肠癌和膀胱癌,肺癌以及乳腺癌中存在PTEN低表达。

荟萃分析表明,在多种类型实体肿瘤中,PTEN蛋白的缺失与患者较差的存活率有关。在乳腺癌、胶质母细胞瘤和肺癌中,PTEN缺失与淋巴结转移、预后差以及较短的无进展生存期有关。在子宫内膜癌中,第130位和233位密码子突变占所有PTEN突变的40%。5-14%的结直肠癌中存在PTEN基因的体细胞突变,而且50%以上的PTEN突变肿瘤中PTEN表达减少,PTEN基因突变和PTEN基因启动子甲基化沉默常见于微卫星不稳定性结直肠癌。

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目前尚无FDA批准靶向PTEN基因的抗肿瘤药物。

有限的临床研究提示,携带PTEN基因功能缺失变异的肿瘤对mTOR抑制剂依维莫司有响应。早期的临床研究表明,PTEN缺失的肿瘤较野生型肿瘤对抗PI3K/AKT/mTOR的治疗方案有着更高响应率。研究表明,HER2阳性且携带PIK3CA激活突变、PTEN缺失和PI3K通路激活的晚期乳腺癌患者可从依维莫司治疗中得到PFS获益。

但另有研究显示,在HER2阴性,HR阳性乳腺癌中,PI3K/mTOR通路(包括PTEN缺失)是否激活与依维莫司临床获益无关。

一项依维莫司治疗转移性难治前列腺癌的Ⅱ期临床研究中,PTEN缺失和更高的疾病缓解率,以及无进展生存改善相关。研究显示,PTEN缺失与EGFR单抗类药物及EGFR抑制剂耐药性有关。

在60-80%的PTEN错构瘤相关综合征的患者中存在PTEN生殖系遗传变异。这类疾病包括Cowden综合征,Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征,PTEN相关的Proteus综合征等。携带PTEN生殖系突变的个体一生患癌症的风险为: 乳腺癌25%到50%(包括男性乳腺癌的患病风险);甲状腺癌10%;子宫内膜癌5-10%。研究表明,PTEN功能缺失个体乳腺癌的终生患病风险可能高达85%,甲状腺癌35%,子宫内膜癌28%,以及肾癌34%和黑色素瘤6%。

此外,研究显示胃肠道息肉见于93%的PTEN基因突变携带者,Cowden综合征患者的结肠癌终生患病风险增加到9-16%。PTEN基因启动子的突变与女性乳腺癌风险增加密切相关,而PTEN基因的无义突变与结直肠癌风险的相关性更强。

美吉医学拥有跟PTEN基因相关的多项检测,部分检测项目如下所示,可提供与PTEN基因相关药物用药及遗传风险评估的指导信息。

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